对话Blood通讯作者唐小芃教授，揭秘医学顶刊背后的科学探索

2024年12月，青岛大学基础医学院唐小芃教授团队联合国内多家知名科研院校及单位，在《Blood》杂志（IF=21，医学1区top）发表题目为“Deficiency of neutrophil gelatinase-associated lipocalin elicits Hemophilia-like bleeding and clotting disorder”的重要研究成果，揭示了中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）在凝血、止血和血栓形成中的关键作用。

研究发现，NGAL通过增强组织因子表达、促进凝血因子活性和血小板聚集，显著影响凝血过程。在NGAL敲除小鼠中，凝血功能明显受损，出血时间延长，血栓形成减少，表现出类似血友病的症状。相反，NGAL过表达或外源补充则加速凝血和血栓形成。此外，抗NGAL单克隆抗体干预有效减少了炎症相关的血栓形成。

该研究首次阐明了NGAL作为先天免疫与凝血调控的关键介质，为抗血栓药物的研发提供了新靶点，并提示调节NGAL水平可能有助于平衡血栓与出血风险。

请您简单介绍一下这篇文章的研究思路和亮点。

唐小芃教授：这项研究的初衷是通过差异蛋白组学技术，探寻静脉血栓患者血浆中显著变化的潜在凝血调控因子。通过应用DIA-MS技术，我们成功发现了在静脉血栓患者血浆中显著上调的先天免疫炎症介质——中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）。随后，我们通过各种凝血指标和动物模型系统深入研究了NGAL在凝血、止血和血栓形成中的具体作用机制。

这项研究的亮点在于扩展了先天免疫与凝血、止血和血栓调控之间的联系，帮助我们更好地理解凝血稳态调控的复杂机制和网络，同时也为“血友病”的发病机制提供了新的见解。

在研究过程中，您认为最大的挑战是什么呢？

唐小芃教授：在NGAL研究中，最大的挑战是如何验证这一先天免疫分子对凝血稳态的调控作用。传统观点认为，凝血调控主要依赖经典因子（如凝血酶、纤维蛋白原），而免疫分子仅参与炎症反应。但我们在差异蛋白组学中发现NGAL与血栓高度相关后，并未被既有理论束缚，而是大胆假设其直接参与凝血。

为验证这一点，我们摒弃了常规的体外凝血实验，转而构建了NGAL基因敲除小鼠模型。这一决策曾引发争议，因为动物模型周期长、成本高，但团队坚持认为这是揭示体内复杂调控网络的唯一途径。最终，该模型不仅证实NGAL缺乏会导致类似血友病的出血表型，还意外发现其通过调控血小板-内皮细胞互作影响血栓稳定性。这一发现直接促成了3项专利的申请，尤其是“靶向NGAL-凝血通路的多肽抑制剂”的设计，完全跳出了传统抗血栓药物的开发框架。

那这项研究对于临床血栓疾病治疗或相关药物的开发有什么重要意义呢？

唐小芃教授：我们都知道，目前临床上现有的药物普遍存在较高的出血风险，这严重限制了它们的应用。我们之前的研究提出，靶向凝血调控因子而非直接作用于凝血因子，可以实现抗血栓效果并降低出血风险。因此，针对凝血调控因子设计的靶向药物具有极高的临床应用潜力。近年来，我们一直在推动靶向凝血调控因子的抗血栓创新药物的临床转化。

此外，研究凝血调控的新机制和网络对于深入理解止血和血栓形成具有重要意义，这为我们设计既能影响血栓又不干扰止血的创新药物提供了基础。例如，NGAL作为一个全新的“血友病因子”，在出血和血栓调控中的作用机制可以为我们提供许多有价值的启示。

方便透露一下您的团队接下来的计划吗？

唐小芃教授：我们团队目前围绕“发现并完善凝血调控复杂机制和网络”的总体思路，系统研究常见的诱发血栓因素，如肿瘤、妊娠、糖尿病和代谢紊乱等，并探索其分子机制，从而针对性地设计安全高效的抗血栓药物。

以妊娠为例，怀孕是一个常见的血栓诱发因素，而相关药物的使用涉及到孕妇和胎儿的健康，所以必须十分谨慎。因此，我们计划在“凝血调控全新机制”的基础上，深入研究妊娠诱导的血栓栓塞的特异性病理机制，并基于这些新机制设计安全有效的药物。这将成为我们团队未来研究的重点。

回到这项研究，ob体育官网登录界面 激光散斑血流成像系统在这里发挥了什么样的作用呢？

唐小芃教授：ob体育官网登录界面 的德国欧洲杯附加赛赛程 是我实验室研究和评估血栓的“金标准”，这一仪器在观察动静脉血栓的过程中发挥了不可或缺的作用。

它不仅提供了高分辨率的成像能力，还能实时监测血流动态，为我们研究血栓的形成与溶解提供了宝贵的数据支持。通过这一系统，我们能够深入分析血栓相关的生理和病理变化，从而揭示出更复杂的血液流动机制与血栓调控机制。

例如，在研究不同因素对血栓形成的影响中，我们利用这一系统捕捉到了许多细微而重要的变化，帮助我们在科研工作中积累了丰富的经验与数据。这种高效、准确的研究工具，让我们能够更全面地理解血栓的生物学特性及其临床意义。

听说您从学生时代就开始使用ob体育官网登录界面 的设备，还获得过“RWD明德奖学金”（可跳转），作为多年的老朋友，可以聊聊您对我们的看法吗？

唐小芃教授：ob体育官网登录界面 最吸引我的不仅是产品性能，更是其“以学术需求驱动创新”的价值观。学生时代，我曾因经费有限无法购买进口设备，而ob体育官网登录界面 的德国欧洲杯附加赛赛程 以同等性能、更低成本解决了这一痛点。

此外，ob体育官网登录界面 奖学金不仅提供资金支持，更通过组织青年学者论坛，搭建跨学科交流平台。我曾在此活动中结识了合作单位的血栓临床专家，为后续转化研究铺平道路。可以说，ob体育官网登录界面 不仅是设备供应商，更是学术生态的共建者。未来，我希望与ob体育官网登录界面 在“血栓精准成像技术”上深度合作，将临床需求与工程创新结合，推动国产科研仪器走向国际前沿。

据了解，您的研究方向其实一直都是围绕于血栓领域，非常好奇您选择持续深耕这个领域的原因，可以和我们分享一下吗？

唐小芃教授：我的硕士与博士研究生阶段均在中国科学院昆明动物研究所度过，师从著名科学家、毒素研究权威赖仞研究员。在这段旅程中，我被一个来自有毒哺乳动物的新型“凝血毒素”引导进入了血栓研究领域。在研究生阶段，我意外地从有毒哺乳动物“鼩鼱”的毒素中识别出一个具有丝氨酸蛋白酶抑制活性的毒素分子。随后对这一毒素分子的深入研究揭示了其在调控凝血方面的“独特”机制，这一机制与蛇毒和蚂蟥中的毒素分子完全不同，是我们之前从未见过的。这种独特的机制暗示凝血系统中可能存在许多尚未被识别的新型调控机制。之后，我利用这一毒素分子作为研究工具，发现了凝血系统中不少有趣的新调控机制。因此，至今我仍专注于凝血与血栓研究领域。

如今作为一名教授，您在教学过程中有没有一些独属自己的风格或理念？

唐小芃教授：在本科教学和研究生指导的过程中，我常常对学生强调：不要过于迷恋书本上的知识，要勇于质疑教科书中的观点。真正的创新往往源于大胆的思考与探索，而不是简单地重复已有的研究。在科学研究中，跟风随大流往往会导致缺乏深度与独特性。因此，我鼓励学生们保持好奇心和批判性思维，主动寻求新问题、新理论，并勇于尝试不同的研究路径。

我相信，只有通过质疑和探索，才能真正推动科学的发展，发现未解之谜。面对复杂的科学问题，我们必须具备独立思考的能力，从多角度审视问题，综合多学科的知识进行深入探讨。与此同时，我也鼓励学生们不断学习新技术和新方法，利用前沿的研究手段去突破传统的界限。这种勇于探索的精神，正是科学研究不断进步的动力。

如今作为一名教授，您在教学过程中有没有一些独属自己的风格或理念？

唐小芃教授：在本科教学和研究生指导的过程中，我常常对学生强调：不要过于迷恋书本上的知识，要勇于质疑教科书中的观点。真正的创新往往源于大胆的思考与探索，而不是简单地重复已有的研究。在科学研究中，跟风随大流往往会导致缺乏深度与独特性。因此，我鼓励学生们保持好奇心和批判性思维，主动寻求新问题、新理论，并勇于尝试不同的研究路径。

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关于质疑和探索，这是延续了您导师的教育理念？还是出自于您自身的科研感悟呢？有没有印象深刻的故事可以分享一下？

唐小芃教授：在赖老师团队时，他对“非常规研究路径”的鼓励让我印象深刻。例如，当时主流观点认为凝血调控机制主要集中在蛇毒或蚂蟥毒素中，哺乳动物毒素的研究几乎空白。但赖老师常说：“教科书上的知识是过去的发现，未来的突破往往藏在被忽视的角落。”他鼓励我从冷门物种入手，大胆假设。

正是在这种氛围下，我选择研究“鼩鼱”——一种小型有毒哺乳动物。最初，团队内外对这一方向充满质疑，认为其毒素可能只是重复已知机制。但赖老师坚持支持我的探索，甚至亲自指导实验设计。最终，我们意外发现其毒素中的丝氨酸蛋白酶抑制剂具有完全不同于蛇毒的调控机制：它能通过结合凝血因子的非催化结构域，间接影响凝血级联反应。这一发现彻底颠覆了传统认知，也让我深刻体会到——质疑“常识”和探索未知领域，往往是打开科学新大门的钥匙。这种理念后来成为我们团队的科研基因。

文献原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2024026476

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